Paloma, una nueva victoria frente a la predisposición genética

España es el primer país de Europa en número de tratamientos de reproducción asistida. Dentro de la reproducción asistida, encontramos el Diagnóstico Genético Preimplantacional. Gracias a esta técnica, han llegado al mundo numerosos bebés sanos que, de otro modo, no hubieran tenido la suerte de serlo. Un caso aparece publicado en La Voz de Galicia.

El pasado 31 de agosto, en el Hospital Quirón de A Coruña, llegó al mundo Paloma. No sería noticia si no fuera porque es la primera niña de España que nace sin una mutación en el gen BRCA1 (el gen más agresivo asociado al cáncer de mama hereditario). Su madre, portadora de dicha mutación, fue diagnosticada de cáncer de mama a los 29 años.

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Paloma y el equipo médico del Hospital Quirón.

Como la quimioterapia que iba a recibir era un tratamiento agresivo que le produciría daños irreversibles en sus ovarios, la madre decidió llevar a cabo una vitrificación. Esta técnica consiste en la extracción y posterior congelación de los ovocitos (nombre que reciben los óvulos antes de ser fecundados) para su uso en el futuro.

En 2015, una vez que la madre se recuperó del cáncer que padecía, decidió que quería tener un hijo. Por ello, se sometió a un tratamiento de reproducción asistida.

Lo importante de todo el proceso recae en que fue posible gracias al Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP). Es un procedimiento que permite detectar anomalías genéticas y cromosómicas en los embriones antes de su implantación en la madre. De este modo, se seleccionan los embriones que no presentan ninguna alteración genética y se implantan en el útero.

En el caso de Paloma, se descongelaron los ovocitos y se seleccionaron tres que no portaban la mutación. La tarea fue complicada, puesto que aparecieron ciertas reticencias éticas que obligaron al equipo médico a pedir una autorización a la Comisión Nacional de Reproducción Asistida. Finalmente, se implantaron los tres ovocitos seleccionados. La primera transferencia no dio resultado, pero la segunda sí y Paloma llegó a la vida, libre de esa mutación en BRCA1. Una mutación que, con bastante probabilidad, hubiera condicionado su futuro a largo plazo.

Sin tener en cuenta la predisposición genética, cualquier mujer tiene un riesgo de entre un 10 y un 12% de padecer cáncer de mama. Sin embargo, la mutación en BRCA1 aumenta hasta en un 65% esta probabilidad. Es más, aumenta la probabilidad de padecer un segundo cáncer de mama, ya sea en el mismo pecho o en el opuesto. Esta es la causa de que algunas mujeres portadoras de esta mutación recurran a la mastectomía bilateral (todos recordaremos el caso de Angelina Jolie, que se sometió a dicha intervención y que, como bien has supuesto, es portadora de esta mutación en BRCA1). También aumenta el riesgo de sufrir cáncer de ovario, de trompas de Falopio y, en hombres, de próstata.

Pero, ¿realmente sabemos la implicación de BRCA1 en el cáncer de mama? BRCA1 (BReast CAncer gene 1) es un gen supresor de tumores. Su función consiste en producir una proteína encargada de detectar y reparar daños en el ADN. Pero, que no cunda el pánico. Aunque estos genes se llamen BReast CAncer, todos los tenemos en nuestro ADN. El problema aparece si hay una mutación que produzca que BRCA1 no pueda llevar a cabo su función. Así, se acumularán daños en el ADN y las células empezarán a dividirse y a crecer de forma descontrolada, y darán lugar a un tumor. Podríamos decir que la división de las células es como un coche en constante movimiento, y BRCA1 son los frenos. Si dichos frenos dejan de funcionar, el coche seguirá avanzando, aunque se acerque hacia un muro y sepa que va a chocar. Más información:

Con todos estos datos, podemos afirmar, sin duda alguna, que el Diagnóstico Genético Preimplantacional es una técnica, cuanto menos, esperanzadora. Ha cambiado y cambiará de forma drástica y excepcional la vida de muchas personas. En un futuro, permitirá que cientos (o incluso miles) de niños nazcan libres del terrible destino que les deparaba debido a sus genes.

Pero no es oro todo lo que reluce, y no podemos olvidar el evidente dilema ético que pesa sobre todas las técnicas que manejan y seleccionan embriones. ¿Hasta qué punto es ético “descartar” embriones por el hecho de portar una mutación genética? ¿Dónde está el límite entre los embriones que se consideran válidos y los que no? ¿Podría evolucionar esta técnica y permitir en unos años que las parejas elijan a la carta algunas características de sus bebés? Son cuestiones que debemos considerar profundamente.

Lo más lógico, probablemente, sería encontrar un equilibrio entre las ventajas que ofrece la técnica y los conflictos éticos. Sin embargo, hoy en día, las opiniones éticas e ideológicas suelen ser inamovibles, no estamos abiertos al diálogo. Lamentablemente, esto no hace ningún bien. Todo lo contrario, algunos proyectos realmente prometedores acaban paralizados durante años por problemas de este tipo. Lo que empieza por ser un debate ético, acaba siendo un lastre para el avance de la ciencia.

Tampoco debemos olvidar que no es precisamente una técnica barata. Su precio, considerando el procedimiento completo de reproducción asistida, se sitúa cerca de los 10.000€. Por tanto, solamente podrán optar a ella las familias que tengan un mayor poder adquisitivo. ¿Es esto igualitario? En el caso de enfermedades graves como la que hemos tratado hoy, ¿debería cubrirlo la Seguridad Social para que todas las personas puedan tener acceso?

Se trata de un problema de salud que afecta al sector más importante de la población: los niños. Pensando en términos económicos, al Estado le interesaría más subvencionar estas técnicas. Así, en un futuro, todos estos niños que están destinados a tener graves enfermedades no las desarrollarían y el ahorro en sanidad sería más que notable. Ya se sabe, más vale prevenir que curar.

Esta es mi opinión, ¿cuál es la tuya?

Si quieres más información:

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Modelado de la Enfermedad de Gaucher usando Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPS), ¿qué hemos aprendido?

En el artículo que trataremos hoy, los investigadores proponen el modelado in vitro de la Enfermedad de Gaucher usando células madre pluripotentes inducidas (iPS) como alternativa a los modelos clásicos. Los modelos que se obtengan usando estas células servirán para obtener más información y conseguir un tratamiento que cure definitivamente la enfermedad.

Los lisosomas son orgánulos encargados de la digestión celular. Para ello, tienen enzimas que destruyen las sustancias y partículas que llegan a las células. Pueden destruir productos tóxicos, bacterias, componentes celulares envejecidos, etc.

La Enfermedad de Gaucher (GD) es la enfermedad hereditaria por depósito lisosomal más frecuente. Las enfermedades por depósito lisosomal son aquellas en las que una mutación genética produce que una enzima de los lisosomas no funcione bien y se acumulen ciertas sustancias. Aunque es la enfermedad más frecuente dentro de este grupo, sólo se da en 1 de cada 100.000 nacidos.

Esta enfermedad se produce porque hay una mutación en el gen que codifica la enzima β-glucocerebrosidasa. La función de esta enzima es degradar el glucocerebrósido. Al no degradarse, se acumula en los lisosomas de los macrófagos tisulares (células de Gaucher).

neuropediatraorg

Esquema de la enfermedad (neuropediatra.org).

Se han identificado más de 300 mutaciones que causan la enfermedad de Gaucher. Todas pueden hacer que la actividad de la enzima descienda y se sitúe entre el 5 y el 20% de su actividad normal, o bien impedirla por completo. Estas diferencias en la actividad son las que producen las distintas manifestaciones de la enfermedad.

Debido a la gran variedad de síntomas que produce y al amplio rango de edades afectado, la enfermedad se clasifica en tres tipos:

  • Tipo 1 (no neuropática, 90% de los casos): Suele diagnosticarse en la adolescencia o en la edad adulta, y no hay afectación neurológica. Aparecen anomalías hematológicas, enfermedades óseas, hepatomegalia y afectación pulmonar.
  • Tipo 2 (neuropática aguda): Aparece en recién nacidos y hay una afectación neurológica aguda (convulsiones, crisis, neurodegeneración), así como trastornos del crecimiento y síntomas viscerales. Sin un tratamiento adecuado, suelen morir antes de los 3 años.
  • Tipo 3 (neuropática crónica): Se encuentra a medio camino entre el 1 y el 2. La sintomatología es parecida a la de tipo 2, aunque menos grave, y se diagnostica en niños con una edad algo mayor a la de ese tipo.

Además, en los últimos años se ha producido una revelación inesperada. Hay una relación entre la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Parkinson. Encontramos pacientes con la enfermedad de Gaucher que presentan síntomas parkinsonianos (temblores, rigidez, depresión, etc.). Algunos grupos de investigación han analizado post-mortem el cerebro de pacientes con cada una de las enfermedades, y han visto que el daño en el cerebro era parecido. Además, al analizar los árboles genealógicos de pacientes con la enfermedad de Gaucher, se encontró que muchos de ellos tenían familiares con Parkinson en una frecuencia mucho más elevada de lo normal. Por último, algunos estudios han demostrado que un 6,9% de los pacientes con Parkinson tienen mutada la misma enzima que los pacientes con la enfermedad de Gaucher.

Las estrategias terapéuticas actuales están dirigidas a mejorar los síntomas. Entre estas estrategias encontramos dos principales.

La primera de ellas es el reemplazamiento enzimático. Es la terapia de elección. Consigue aumentar la calidad de vida, pero no mejora los síntomas neurológicos, en caso de que los haya.

La segunda es la reducción del sustrato, el glucocerebrósido. Consiste en administrar un fármaco que bloquea a la enzima encargada de sintetizarlo, llamada glucosil-ceramida sintasa. Esta terapia tampoco mejora los síntomas neurológicos.

Como ninguno de estos dos tratamientos han resultado totalmente efectivos, se están desarrollando otros tres.

Uno de ellos se basa en emplear chaperonas (proteínas que dan estabilidad a las proteínas que se acaban de sintetizar). Otro consiste en el trasplante de médula ósea. Y el último propone usar terapia génica. Se encuentran en investigación y aún no hay resultados concluyentes.

Sin embargo, a pesar del esfuerzo y de todas las estrategias que se han propuesto, la enfermedad de Gaucher sigue siendo una enfermedad incurable a día de hoy.

Toda la información que se ha descrito ha sido obtenida mediante el uso de muestras de tejido de los pacientes, de cultivos in vitro de células de esas muestras, y de modelos animales. Cada uno de los modelos presenta sus ventajas e inconvenientes.

Las muestras de tejido permiten estudiar directamente la fisiopatología de la enfermedad. Los cultivos de células pueden obtenerse a partir de otros tipos celulares del paciente. Por ejemplo, se pueden diferenciar células de la sangre para dar macrófagos, que son las principales células que se dañan en esta enfermedad. Por último, se han usado animales (especialmente ratones) como modelos de la enfermedad.

A estos ratones se les ha reducido la actividad de la β-glucocerebrosidasa un 90%. Sin embargo, desarrollan unos síntomas demasiado severos, no comparables con la enfermedad humana, ya que morían al cabo de pocos días. Aun así, son los más usados para estudiar la enfermedad.

Es indiscutible que los modelos de ratones han aportado información, pero presentan la enorme desventaja de que no son humanos, de ahí que no puedan reproducir correctamente la enfermedad. Por eso, el estudio que comentamos propone el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPS), y expone la situación actual en dicho campo, que explicaremos a continuación.

Estas células se obtienen diferenciando o convirtiendo in vitro (en el laboratorio), células somáticas humanas (ya diferenciadas, adultas) en células madre pluripotentes o iPS. Al ser pluripotentes, permiten obtener todos los tipos celulares. Sería como volver a obtener células madre embrionarias. Esto se consigue añadiendo externamente cuatro factores de transcripción (el llamado cóctel Yamanaka): Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Para entenderlo mejor, aquí te dejo un buen vídeo:

La gran ventaja que presenta este método es que podemos aislar cualquier célula del paciente, añadirle los factores de transcripción y convertirla en células madre que proceden de dicho paciente. Después, como son pluripotentes, podemos diferenciar estas células madre hacia cualquier tipo celular que nos interese. Por tanto, el potencial de esta técnica es inmenso y abre las puertas al modelado y al estudio de prácticamente cualquier enfermedad.

En este caso, varios grupos de investigadores han conseguido diferenciar estas iPS hacia macrófagos y neuronas, los dos tipos celulares más afectados en la enfermedad de Gaucher. Estas células, como proceden del propio paciente, tendrán su mismo material genético y sus mismas mutaciones. Esto evita tener que producir mutaciones en animales y estudiar si se corresponden con las humanas.

Del mismo modo, estos modelos de iPS permiten estudiar la fisiología de las células y su comportamiento en diferentes condiciones. Por eso, se pueden usar para el desarrollo de posibles fármacos. Gracias a estos modelos, varias industrias químicas han desarrollado numerosos compuestos que se encuentran en estudio. Además, el propio grupo de investigación que ha publicado el artículo ha probado dos fármacos en iPS con muy buenos resultados.

Otra gran ventaja que presentan las iPS es que proceden de un humano. Así, eliminan la necesidad de probar los fármacos en animales y trasladar las conclusiones a humanos, cosa que no siempre se cumple al no ser de la misma especie. Directamente, los fármacos pueden probarse en las propias células y observar su efecto (siempre teniendo en cuenta que probamos el fármaco en células y no en el organismo completo).

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Obtención y posibles usos de células iPS (3dciencia.com).

Además, en este caso concreto, dada la relación entre la enfermedad de Gaucher y la de Parkinson, los modelos de células iPS pueden ayudar en la investigación de esta última enfermedad.

Por último, presentan una ventaja clave para la investigación y la experimentación. Al ser células madre, las células iPS tienen un potencial de expansión ilimitado. Podemos obtener un número infinito de estas células y tener siempre células disponibles para su uso en investigación.

Aunque no se mencione en el estudio, un posible abordaje terapéutico sería intentar corregir in vitro las mutaciones de las células iPS obtenidas del paciente. Después, diferenciarlas hacia macrófagos y trasplantarlos al paciente. Así, los macrófagos tendrían la enzima sana y no se acumularía el sustrato.

Debido a todas las ventajas que presentan las células iPS sobre los modelos animales, se está produciendo una transición hacia estas últimas en la investigación. Gracias a este modelado con iPS, se ha obtenido una gran cantidad de información que hasta ahora era desconocida. Sin duda, las células iPS marcarán el camino hacia el futuro de la investigación.

Para más información:

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Soy Irene, actualmente estudio 4º curso de Biomedicina Básica y Experimental en la Universidad de Sevilla.

Este blog nace como resultado de una iniciativa surgida en la asignatura Bioética y Transferencia del conocimiento.

Desde pequeña, siempre me han gustado los debates científicos, los programas de televisión sobre ciencia y las revistas de divulgación científica dirigidas al público general (como Muy interesante). Ahora que nos encontramos en plena era digital, dominada por las webs y las redes sociales, me he aficionado a numerosos canales de YouTube, cuentas de Twitter y blogs divulgativos científicos.

Como considero que ya tengo un nivel científico suficiente, he pensado: ¿por qué no contribuyo yo también a la difusión de la ciencia? ¡Y aquí tienes el resultado!

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Irene.